Děkujeme, že jste navštívili Nature.com.Používáte verzi prohlížeče s omezenou podporou CSS.Chcete-li dosáhnout nejlepšího výsledku, doporučujeme použít aktualizovaný prohlížeč (nebo vypnout režim kompatibility v aplikaci Internet Explorer).Abychom zajistili trvalou podporu, zobrazujeme web bez stylů a JavaScriptu.
Posuvníky zobrazující tři články na snímku.Pro pohyb mezi snímky použijte tlačítka zpět a další, pro pohyb po jednotlivých snímcích použijte tlačítka posuvného ovladače na konci.
Diagnostické a terapeutické strategie založené na přesné medicíně, založené na interdisciplinárním průniku fyziky a biologických věd, přitahují v poslední době značnou pozornost díky praktické využitelnosti nových inženýrských metod v mnoha oborech medicíny, zejména v onkologii.V tomto rámci přitahuje stále větší pozornost vědců z celého světa využití ultrazvuku k napadení rakovinných buněk v nádorech s cílem způsobit možné mechanické poškození v různých měřítcích.S přihlédnutím k těmto faktorům, na základě řešení elastodynamického časování a numerických simulací, předkládáme předběžnou studii počítačové simulace šíření ultrazvuku v tkáních za účelem výběru vhodných frekvencí a výkonů lokálním ozářením.Nová diagnostická platforma pro laboratorní technologii On-Fiber, nazývaná nemocniční jehla a již patentovaná.Předpokládá se, že výsledky analýzy a související biofyzikální poznatky by mohly připravit cestu pro nové integrované diagnostické a terapeutické přístupy, které by v budoucnu mohly hrát ústřední roli v aplikaci přesné medicíny, čerpající z oblastí fyziky.Začíná rostoucí synergie mezi biologií.
S optimalizací velkého množství klinických aplikací se postupně začala vynořovat potřeba snižovat nežádoucí účinky na pacienty.Za tímto účelem se přesná medicína 1, 2, 3, 4, 5 stala strategickým cílem snížit dávku léků dodávaných pacientům, a to v zásadě podle dvou hlavních přístupů.První je založena na léčbě navržené podle genomického profilu pacienta.Druhý, který se stává zlatým standardem v onkologii, si klade za cíl vyhnout se postupům systémového podávání léků tím, že se snaží uvolnit malé množství léku, a zároveň zvýšit přesnost použitím lokální terapie.Konečným cílem je eliminovat nebo alespoň minimalizovat negativní účinky mnoha terapeutických přístupů, jako je chemoterapie nebo systémové podávání radionuklidů.V závislosti na typu rakoviny, umístění, dávce záření a dalších faktorech může mít i radiační terapie vysoké vlastní riziko pro zdravou tkáň.Při léčbě glioblastomu6,7,8,9 chirurgie úspěšně odstraňuje základní karcinom, ale i při absenci metastáz může být přítomno mnoho malých rakovinných infiltrátů.Pokud nejsou zcela odstraněny, mohou během relativně krátké doby vyrůst nové rakovinné hmoty.V této souvislosti je obtížné aplikovat výše uvedené strategie přesné medicíny, protože tyto infiltráty je obtížné detekovat a šířit na velkou plochu.Tyto bariéry brání definitivním výsledkům v prevenci jakékoli recidivy pomocí přesné medicíny, takže v některých případech jsou preferovány systémové způsoby podávání, ačkoli použitá léčiva mohou mít velmi vysokou úroveň toxicity.K překonání tohoto problému by ideálním léčebným přístupem bylo použití minimálně invazivních strategií, které mohou selektivně napadat rakovinné buňky bez ovlivnění zdravé tkáně.Ve světle tohoto argumentu se jako možné řešení jeví použití ultrazvukových vibrací, které prokazatelně ovlivňují rakovinné a zdravé buňky odlišně, a to jak v jednobuněčných systémech, tak v heterogenních shlucích v mezoměřítku.
Z mechanistického hlediska mají zdravé a rakovinné buňky ve skutečnosti různé přirozené rezonanční frekvence.Tato vlastnost je spojena s onkogenními změnami mechanických vlastností cytoskeletální struktury nádorových buněk12,13, přičemž nádorové buňky jsou v průměru více deformovatelné než normální buňky.Při optimální volbě ultrazvukové frekvence pro stimulaci tedy mohou vibrace indukované ve vybraných oblastech způsobit poškození živých rakovinných struktur a minimalizovat dopad na zdravé prostředí hostitele.Tyto dosud ne zcela pochopené efekty mohou zahrnovat destrukci určitých buněčných strukturních komponent v důsledku vysokofrekvenčních vibrací vyvolaných ultrazvukem (v principu velmi podobné litotrypsii14) a poškození buněk v důsledku jevu podobného mechanické únavě, což zase může změnit buněčnou strukturu. .programování a mechanobiologie.I když se toto teoretické řešení jeví jako velmi vhodné, bohužel jej nelze použít v případech, kdy anechoické biologické struktury brání přímé aplikaci ultrazvuku např. při intrakraniálních aplikacích z důvodu přítomnosti kosti a některé masy nádoru prsu jsou lokalizovány v tukové tkáň.Útlum může omezit místo potenciálního terapeutického účinku.K překonání těchto problémů musí být ultrazvuk aplikován lokálně se speciálně navrženými měniči, které mohou dosáhnout ozařovaného místa co nejméně invazivně.S ohledem na to jsme zvažovali možnost využití nápadů souvisejících s možností vytvoření inovativní technologické platformy nazvané „jehlová nemocnice“15.Koncept „Hospital in the Needle“ zahrnuje vývoj minimálně invazivního lékařského nástroje pro diagnostické a terapeutické aplikace, založeného na kombinaci různých funkcí v jedné lékařské jehle.Jak je podrobněji rozebráno v sekci Hospital Needle, toto kompaktní zařízení je založeno především na výhodách 16, 17, 18, 19, 20, 21 optických sond, které jsou díky svým vlastnostem vhodné pro vložení do standardních 20 lékařské jehly, 22 lumenů.Využitím flexibility, kterou poskytuje technologie Lab-on-Fiber (LOF)23, se vlákno efektivně stává jedinečnou platformou pro miniaturizované diagnostické a terapeutické přístroje připravené k použití, včetně přístrojů pro biopsii tekutin a biopsii tkáně.v biomolekulární detekci24,25, světlem řízeném lokálním podávání léčiv26,27, vysoce přesném místním ultrazvukovém zobrazování28, tepelné terapii29,30 a identifikaci rakovinné tkáně na základě spektroskopie31.V rámci tohoto konceptu pomocí lokalizačního přístupu založeného na zařízení „needle in the hospital“ zkoumáme možnost optimalizace lokální stimulace rezidentních biologických struktur pomocí šíření ultrazvukových vln jehlami k excitaci ultrazvukových vln v oblasti zájmu..Terapeutický ultrazvuk o nízké intenzitě lze tedy aplikovat přímo do rizikové oblasti s minimální invazivitou pro sonikaci buněk a drobných pevných útvarů v měkkých tkáních, jako v případě výše zmíněné intrakraniální operace je nutné vložit malý otvor do lebky jehla.Navržený přístup, inspirovaný nedávnými teoretickými a experimentálními výsledky naznačujícími, že ultrazvuk může zastavit nebo oddálit vývoj některých druhů rakoviny,32,33,34 může pomoci vyřešit, alespoň v zásadě, klíčové kompromisy mezi agresivními a léčebnými účinky.S ohledem na tyto úvahy v tomto článku zkoumáme možnost použití jehlového zařízení v nemocnici pro minimálně invazivní ultrazvukovou terapii rakoviny.Přesněji řečeno, v části Analýza rozptylu sférických nádorových hmot pro odhadování ultrazvukové frekvence závislé na růstu používáme dobře zavedené elastodynamické metody a teorii akustického rozptylu k predikci velikosti sférických pevných nádorů rostoucích v elastickém médiu.tuhost, ke které dochází mezi nádorem a hostitelskou tkání v důsledku růstem indukované remodelace materiálu.Poté, co jsme popsali náš systém, který nazýváme „Nemocnice v jehle“, v sekci „Nemocnice v jehle“ analyzujeme šíření ultrazvukových vln lékařskými jehlami na předpokládaných frekvencích a jejich numerický model ozařuje prostředí ke studiu. hlavní geometrické parametry (skutečný vnitřní průměr, délka a ostrost jehly), ovlivňující přenos akustického výkonu nástroje.Vzhledem k potřebě vyvinout nové inženýrské strategie pro precizní medicínu se předpokládá, že navrhovaná studie by mohla pomoci vyvinout nový nástroj pro léčbu rakoviny založený na použití ultrazvuku dodávaného prostřednictvím integrované teragnostické platformy, která integruje ultrazvuk s jinými řešeními.Kombinované, jako je cílené podávání léků a diagnostika v reálném čase v rámci jedné jehly.
Efektivita poskytování mechanistických strategií pro léčbu lokalizovaných solidních nádorů pomocí ultrazvukové (ultrazvukové) stimulace byla cílem několika prací zabývajících se teoreticky i experimentálně vlivem ultrazvukových vibrací nízké intenzity na jednobuněčné systémy 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Pomocí viskoelastických modelů několik výzkumníků analyticky prokázalo, že nádorové a zdravé buňky vykazují různé frekvenční odezvy charakterizované odlišnými rezonančními píky v rozsahu US 10,11,12.Tento výsledek naznačuje, že v zásadě mohou být nádorové buňky selektivně napadány mechanickými podněty, které zachovávají hostitelské prostředí.Toto chování je přímým důsledkem klíčových důkazů, že ve většině případů jsou nádorové buňky tvárnější než zdravé buňky, což pravděpodobně zvyšuje jejich schopnost proliferovat a migrovat37,38,39,40.Na základě výsledků získaných s modely jednotlivých buněk, např. v mikroměřítku, byla selektivita rakovinných buněk prokázána také v mezoměřítku prostřednictvím numerických studií harmonických odpovědí heterogenních buněčných agregátů.Mnohobuněčné agregáty o velikosti stovek mikrometrů byly vytvořeny hierarchicky, protože poskytovaly různé procento rakovinných buněk a zdravých buněk.Na mezoúrovni těchto agregátů jsou zachovány některé zajímavé mikroskopické rysy díky přímé implementaci hlavních strukturních prvků, které charakterizují mechanické chování jednotlivých buněk.Zejména každá buňka používá architekturu založenou na tensegrity k napodobení odezvy různých předpjatých cytoskeletálních struktur, čímž ovlivňuje jejich celkovou tuhost12,13.Teoretické předpovědi a in vitro experimenty z výše uvedené literatury přinesly povzbudivé výsledky, naznačující potřebu studovat citlivost nádorových mas na nízkointenzivní terapeutický ultrazvuk (LITUS) a zásadní je posouzení frekvence ozařování nádorových mas.pozice LITUS pro aplikaci na místě.
Na úrovni tkáně se však submakroskopický popis jednotlivé složky nevyhnutelně ztrácí a vlastnosti nádorové tkáně lze vysledovat pomocí sekvenčních metod ke sledování růstu hmoty a procesů remodelace vyvolané stresem, s přihlédnutím k makroskopickým účinkům růst.-indukované změny v elasticitě tkáně na stupnici 41,42.Na rozdíl od jednobuněčných a agregátních systémů totiž pevné nádorové hmoty rostou v měkkých tkáních v důsledku postupné akumulace aberantních zbytkových napětí, která mění přirozené mechanické vlastnosti v důsledku zvýšení celkové intratumorální rigidity, a nádorová skleróza se často stává určujícím faktorem detekce nádoru.
S ohledem na tyto úvahy zde analyzujeme sonodynamickou odpověď nádorových sféroidů modelovaných jako elastické sférické inkluze rostoucí v normálním tkáňovém prostředí.Přesněji řečeno, elastické vlastnosti spojené se stadiem nádoru byly stanoveny na základě teoretických a experimentálních výsledků získaných některými autory v předchozí práci.Mezi nimi byl studován vývoj sféroidů solidních nádorů pěstovaných in vivo v heterogenních médiích aplikací nelineárních mechanických modelů41,43,44 v kombinaci s mezidruhovou dynamikou k predikci vývoje masy nádorů a souvisejícího intratumorálního stresu.Jak již bylo zmíněno výše, růst (např. neelastické předpětí) a zbytkové napětí způsobují progresivní remodelaci vlastností materiálu nádoru, a tím také mění jeho akustickou odezvu.Je důležité poznamenat, že v čj.Koevoluce růstu a solidního stresu u nádorů byla prokázána v experimentálních kampaních na zvířecích modelech.Zejména srovnání tuhosti mas nádorů prsu resekovaných v různých fázích s tuhostí získanou reprodukcí podobných podmínek in silico na sférickém modelu konečných prvků se stejnými rozměry a při zohlednění předpokládaného pole zbytkového napětí potvrdilo navrženou metodu platnost modelu..V této práci jsou dříve získané teoretické a experimentální výsledky použity k vývoji nově vyvinuté terapeutické strategie.Zejména zde byly vypočteny předpokládané velikosti s odpovídajícími vlastnostmi evoluční rezistence, které tak byly použity k odhadu frekvenčních rozsahů, na které jsou nádorové hmoty zasazené v hostitelském prostředí citlivější.Za tímto účelem jsme tedy zkoumali dynamické chování nádorové hmoty v různých fázích, odebraných v různých fázích, přičemž jsme vzali v úvahu akustické indikátory v souladu s obecně uznávaným principem rozptylu v reakci na ultrazvukové podněty a zdůrazňovali možné rezonanční jevy sféroidu .v závislosti na nádoru a hostiteli Rozdíly v tuhosti mezi tkáněmi závislé na růstu.
Nádorové hmoty byly tedy modelovány jako elastické koule o poloměru \(a\) v okolním elastickém prostředí hostitele na základě experimentálních dat ukazujících, jak objemné maligní struktury rostou in situ v kulovitých tvarech.S odkazem na obrázek 1, s použitím sférických souřadnic \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (kde \(\theta\) a \(\varphi\) představují úhel anomálie a úhel azimutu, nádorová doména zabírá Oblast vnořenou do zdravého prostoru \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) neohraničená oblast \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).S odkazem na doplňkové informace (SI) pro úplný popis matematického modelu založeného na dobře zavedených elastodynamických základech uváděných v mnoha literaturách45,46,47,48 zde uvažujeme o problému charakterizovaném osově symetrickým oscilačním režimem.Tento předpoklad implikuje, že všechny proměnné v nádoru a zdravých oblastech jsou nezávislé na azimutální souřadnici \(\varphi\) a že v tomto směru nedochází k žádnému zkreslení.V důsledku toho lze pole posunutí a napětí získat ze dvou skalárních potenciálů \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) a \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\) , jsou příslušně související s podélnou vlnou a smykovou vlnou, koincidenční čas t mezi rázem \(\theta \) a úhlem mezi směrem dopadající vlny a polohovým vektorem \({\mathbf {x))\) ( jak je znázorněno na obrázku 1) a \(\omega = 2\pi f\) představuje úhlovou frekvenci.Konkrétně dopadající pole je modelováno rovinnou vlnou \(\phi_{H}^{(in)}\) (také zavedenou v soustavě SI, v rovnici (A.9)) šířící se do objemu tělesa podle zákonného vyjádření
kde \(\phi_{0}\) je parametr amplitudy.Sférická expanze dopadající rovinné vlny (1) pomocí sférické vlnové funkce je standardní argument:
Kde \(j_{n}\) je sférická Besselova funkce prvního druhu řádu \(n\) a \(P_{n}\) je Legendreův polynom.Část dopadající vlny investiční koule je rozptýlena v okolním médiu a překrývá dopadající pole, zatímco druhá část je rozptýlena uvnitř koule a přispívá k její vibraci.K tomu slouží harmonická řešení vlnové rovnice \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) a \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), poskytuje například Eringen45 (viz také SI ) může indikovat nádor a zdravé oblasti.Zejména rozptýlené expanzní vlny a izovolumické vlny generované v hostitelském médiu \(H\) připouštějí své příslušné potenciální energie:
Mezi nimi je sférická Hankelova funkce prvního druhu \(h_{n}^{(1)}\) použita k uvažování odcházející rozptýlené vlny a \(\alpha_{n}\) a \(\beta_{ n}\ ) jsou neznámé koeficienty.v rovnici.V rovnicích (2)–(4) termíny \(k_{H1}\) a \(k_{H2}\) označují vlnová čísla zředění a příčných vln v hlavní oblasti těla, resp. viz SI).Kompresní pole uvnitř nádoru a posuny mají tvar
Kde \(k_{T1}\) a \(k_{T2}\) představují podélná a příčná vlnová čísla v oblasti nádoru a neznámé koeficienty jsou \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Na základě těchto výsledků jsou nenulové složky radiálního a obvodového posunutí charakteristické pro zdravé oblasti v uvažovaném problému, jako jsou \(u_{Hr}\) a \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) předpoklad symetrie již není potřeba) — lze získat ze vztahu \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi ) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) a \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) vytvořením \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) a \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (viz SI pro podrobné matematické odvození).Podobně nahrazení \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) a \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) vrátí {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) a \(u_{T\theta} = r^{-1}\částečná _{\theta }\levá ({\phi +\částečná_{r}(r\chi )}\pravá)\).
(Vlevo) Geometrie kulovitého nádoru rostoucího ve zdravém prostředí, kterým se šíří dopadající pole, (vpravo) Odpovídající vývoj poměru tuhosti nádoru a hostitele jako funkce poloměru nádoru, hlášená data (upraveno podle Carotenuto et al. 41) z kompresních testů in vitro byly získány z pevných nádorů prsu naočkovaných buňkami MDA-MB-231.
Za předpokladu lineárních elastických a izotropních materiálů se nenulové složky napětí ve zdravé a nádorové oblasti, tj. \(\sigma_{Hpq}\) a \(\sigma_{Tpq}\) – řídí zobecněným Hookovým zákonem, protože existuje jsou různé Lamé moduli , které charakterizují elasticitu hostitele a nádoru, označované jako \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) a \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (viz rovnice (A.11) pro úplné vyjádření složek napětí zastoupených v SI).Zejména podle údajů v odkazu 41 a uvedených na obrázku 1 rostoucí nádory vykazovaly změnu konstant elasticity tkání.Posuny a napětí v oblasti hostitele a nádoru jsou tedy určeny kompletně až do množiny neznámých konstant \({{ \varvec{\upxi}}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) má teoreticky nekonečné rozměry.Pro nalezení těchto koeficientových vektorů jsou zavedena vhodná rozhraní a okrajové podmínky mezi nádorem a zdravými oblastmi.Za předpokladu dokonalé vazby na rozhraní nádor-hostitel \(r = a\) vyžaduje kontinuita posunů a napětí následující podmínky:
Soustava (7) tvoří soustavu rovnic s nekonečnými řešeními.Kromě toho bude každá okrajová podmínka záviset na anomálii \(\theta\).Zmenšit problém okrajových hodnot na úplný algebraický problém s \(N\) množinami uzavřených systémů, z nichž každý je neznámý \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (s \ ( N \ do \infty \), teoreticky), a aby se eliminovala závislost rovnic na trigonometrických členech, jsou podmínky rozhraní zapsány ve slabé formě pomocí ortogonality Legendreových polynomů.Konkrétně rovnice (7)1,2 a (7)3,4 se vynásobí \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) a \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) a poté integrujte mezi \(0\) a \(\pi\) pomocí matematických identit:
Podmínka rozhraní (7) tedy vrací systém kvadratických algebraických rovnic, který lze vyjádřit ve formě matice jako \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) a získejte neznámé \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\) vyřešením Cramerova pravidla .
Pro odhad energetického toku rozptýleného koulí a získání informace o její akustické odezvě na základě dat o rozptýleném poli šířícím se v hostitelském prostředí je zajímavá akustická veličina, kterou je normalizovaný bistatický rozptylový průřez.Konkrétně průřez rozptylu, označovaný \(s), vyjadřuje poměr mezi akustickým výkonem přenášeným rozptýleným signálem a dělením energie přenášené dopadající vlnou.V tomto ohledu je velikost tvarové funkce \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) často používanou veličinou při studiu akustických mechanismů. zapuštěné do kapaliny nebo pevné látky Rozptyl předmětů v sedimentu.Přesněji řečeno, amplituda tvarové funkce je definována jako diferenční rozptylový průřez \(ds\) na jednotku plochy, který se liší normálou ke směru šíření dopadající vlny:
kde \(f_{n}^{pp}\) a \(f_{n}^{ps}\) označují modální funkci, která se vztahuje k poměru mocnin podélné vlny a rozptýlené vlny vzhledem k dopadající P-vlny v přijímacím médiu jsou uvedeny s následujícími výrazy:
Dílčí vlnové funkce (10) lze studovat nezávisle v souladu s teorií rezonančního rozptylu (RST)49,50,51,52, která umožňuje oddělit elasticitu cíle od celkového rozptylového pole při studiu různých vidů.Podle této metody lze funkci modálního tvaru rozložit na součet dvou stejných částí, konkrétně \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) souvisí s amplitudami rezonančního a nerezonančního pozadí.Tvarová funkce rezonančního módu souvisí s odezvou cíle, zatímco pozadí obvykle souvisí s tvarem rozptylky.Pro detekci prvního formantu cíle pro každý režim, amplituda funkce tvaru modální rezonance \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) se vypočítá za předpokladu tvrdého pozadí, sestávajícího z neproniknutelných kuliček v elastickém hostitelském materiálu.Tato hypotéza je motivována skutečností, že obecně jak tuhost, tak hustota roste s růstem nádorové hmoty v důsledku zbytkového tlakového napětí.Na těžké úrovni růstu se tedy očekává, že impedanční poměr \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) bude větší než 1 pro většinu makroskopických solidních nádorů vyvíjejících se v měkkých papírové kapesníky.Například Krouskop a spol.53 uváděl poměr rakovinného a normálního modulu asi 4 pro tkáň prostaty, zatímco tato hodnota se zvýšila na 20 pro vzorky tkáně prsu.Tyto vztahy nevyhnutelně mění akustickou impedanci tkáně, jak také prokázala elastografická analýza54,55,56, a mohou souviset s lokalizovaným ztluštěním tkáně způsobeným hyperproliferací nádoru.Tento rozdíl byl také pozorován experimentálně s jednoduchými kompresními testy bloků nádoru prsu pěstovaných v různých stádiích32 a remodelaci materiálu lze dobře sledovat pomocí prediktivních mezidruhových modelů nelineárně rostoucích nádorů43,44.Získaná data tuhosti přímo souvisí s vývojem Youngova modulu pevných nádorů podle vzorce \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2} } \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( koule s poloměrem \(a\), tuhostí \(S\) a Poissonovým poměrem \(\nu\) mezi dvěma tuhými deskami 57, jak je znázorněno na obrázku 1).Je tedy možné získat měření akustické impedance nádoru a hostitele na různých úrovních růstu.Konkrétně ve srovnání s modulem normální tkáně rovným 2 kPa na obr. 1 vedl modul pružnosti nádorů prsu v objemovém rozsahu asi 500 až 1250 mm3 ke zvýšení z asi 10 kPa na 16 kPa, což je v souladu s hlášenými údaji.v odkazech 58, 59 bylo zjištěno, že tlak ve vzorcích prsní tkáně je 0,25–4 kPa s mizející předkompresí.Předpokládejme také, že Poissonův poměr téměř nestlačitelné tkáně je 41,60, což znamená, že hustota tkáně se při zvětšování objemu výrazně nemění.Zejména se používá průměrná hmotnostní hustota osídlení \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.S těmito úvahami může tuhost nabýt režimu pozadí pomocí následujícího výrazu:
Kde neznámou konstantu \(\widehat{{{\varvec{\upxi))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) lze vypočítat s přihlédnutím ke spojitosti zkreslení ( 7 )2,4, tedy řešením algebraického systému \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) zahrnující nezletilé\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) a odpovídající zjednodušený sloupcový vektor\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Poskytuje základní znalosti v rovnici (11), dvě amplitudy funkce zpětného rozptylu rezonančního režimu \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) a \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) označuje buzení P-vlny a odraz P- a S-vlny.Dále byla první amplituda odhadnuta jako \(\theta = \pi\) a druhá amplituda byla odhadnuta jako \(\theta = \pi/4\).Načtením různých vlastností složení.Obrázek 2 ukazuje, že rezonanční znaky nádorových sféroidů do průměru asi 15 mm jsou soustředěny především ve frekvenčním pásmu 50-400 kHz, což ukazuje na možnost použití nízkofrekvenčního ultrazvuku k vyvolání rezonanční excitace nádoru.buňky.Hodně.V tomto frekvenčním pásmu odhalila analýza RST jednovidové formanty pro módy 1 až 6, zvýrazněné na obrázku 3. Zde vlny rozptýlené pp i ps ukazují formanty prvního typu, vyskytující se na velmi nízkých frekvencích, které se zvyšují od asi 20 kHz pro mód 1 až asi 60 kHz pro n = 6, což nevykazuje žádný významný rozdíl v poloměru koule.Rezonanční funkce ps pak klesá, zatímco kombinace pp formantů s velkou amplitudou poskytuje periodicitu asi 60 kHz, vykazující vyšší frekvenční posun s rostoucím číslem módu.Všechny analýzy byly provedeny pomocí výpočetního softwaru Mathematica®62.
Funkce zpětného rozptylu získané z modulu nádorů prsu různých velikostí jsou znázorněny na obr. 1, kde jsou zvýrazněny nejvyšší pásy rozptylu s ohledem na superpozici módů.
Rezonance vybraných módů od \(n = 1\) do \(n = 6\), vypočtené na základě excitace a odrazu P-vlny při různých velikostech nádoru (černé křivky z \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left ( \pi \ right) –. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) a buzení P-vlny a odraz S-vlny (šedé křivky dané modální tvarovou funkcí \( \left | { f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Výsledky této předběžné analýzy využívající podmínky šíření ve vzdáleném poli mohou být vodítkem pro výběr frekvencí pohonu specifických pro pohon v následujících numerických simulacích pro studium vlivu mikrovibračního napětí na hmotu.Výsledky ukazují, že kalibrace optimálních frekvencí může být během růstu nádoru specifická pro stádium a může být stanovena pomocí výsledků růstových modelů pro stanovení biomechanických strategií používaných v terapii onemocnění pro správnou předpověď remodelace tkáně.
Významný pokrok v nanotechnologii vede vědeckou komunitu k hledání nových řešení a metod pro vývoj miniaturizovaných a minimálně invazivních lékařských zařízení pro aplikace in vivo.V této souvislosti prokázala technologie LOF pozoruhodnou schopnost rozšířit možnosti optických vláken, což umožňuje vývoj nových minimálně invazivních optických zařízení pro aplikace biologických věd21, 63, 64, 65. Myšlenka integrace 2D a 3D materiálů s požadovanými chemickými, biologickými a optickými vlastnostmi na stranách 25 a/nebo koncích 64 optických vláken s plnou prostorovou kontrolou v nanoměřítku vede ke vzniku nové třídy nanooptod z optických vláken.má široké spektrum diagnostických a terapeutických funkcí.Zajímavé je, že díky svým geometrickým a mechanickým vlastnostem (malý průřez, velký poměr stran, pružnost, nízká hmotnost) a biokompatibilitě materiálů (obvykle sklo nebo polymery) se optická vlákna dobře hodí pro vkládání do jehel a katétrů.Lékařské aplikace20, které dláždí cestu nové vizi „nemocnice s jehlou“ (viz obrázek 4).
Ve skutečnosti díky stupňům volnosti, které poskytuje technologie LOF, využitím integrace mikro- a nanostruktur vyrobených z různých kovových a/nebo dielektrických materiálů mohou být optická vlákna správně funkcionalizována pro specifické aplikace, které často podporují buzení v rezonančním režimu.Světelné pole 21 je silně umístěno.Zadržování světla v měřítku podvlnových délek, často v kombinaci s chemickým a/nebo biologickým zpracováním63 a integrace citlivých materiálů, jako jsou chytré polymery65,66, může zlepšit kontrolu nad interakcí světla a hmoty, což může být užitečné pro terapeutické účely.Volba typu a velikosti integrovaných komponent/materiálů samozřejmě závisí na fyzikálních, biologických nebo chemických parametrech, které mají být detekovány21,63.
Integrace LOF sond do lékařských jehel namířených na specifická místa v těle umožní lokální biopsie tekutin a tkání in vivo, což umožní současnou lokální léčbu, sníží vedlejší účinky a zvýší účinnost.Potenciální příležitosti zahrnují detekci různých cirkulujících biomolekul, včetně rakoviny.biomarkery nebo mikroRNA (miRNA)67, identifikace rakovinných tkání pomocí lineární a nelineární spektroskopie, jako je Ramanova spektroskopie (SERS)31, fotoakustické zobrazování s vysokým rozlišením22,28,68, laserová chirurgie a ablace69 a lokální podávání léků pomocí světla27 a automatické navádění jehel do lidského těla20.Stojí za zmínku, že i když se použití optických vláken vyhýbá typickým nevýhodám „klasických“ metod založených na elektronických součástkách, jako je potřeba elektrického propojení a přítomnost elektromagnetického rušení, umožňuje to efektivně integrovat různé LOF senzory do Systém.jediná lékařská jehla.Zvláštní pozornost je třeba věnovat snižování škodlivých účinků, jako je znečištění, optické rušení, fyzické překážky, které způsobují přeslechy mezi různými funkcemi.Pravdou však také je, že řada zmíněných funkcí nemusí být současně aktivních.Tento aspekt umožňuje alespoň snížit interferenci, čímž se omezí negativní dopad na výkon každé sondy a přesnost postupu.Tyto úvahy nám umožňují pohlížet na koncept „jehly v nemocnici“ jako na jednoduchou vizi, která má položit pevný základ pro další generaci terapeutických jehel v biologických vědách.
S ohledem na konkrétní aplikaci diskutovanou v tomto článku budeme v další části numericky zkoumat schopnost lékařské jehly směrovat ultrazvukové vlny do lidských tkání pomocí jejich šíření podél své osy.
Šíření ultrazvukových vln lékařskou jehlou naplněnou vodou a zavedenou do měkkých tkání (viz schéma na obr. 5a) bylo modelováno pomocí komerčního softwaru Comsol Multiphysics založeného na metodě konečných prvků (FEM)70, kde jsou modelována jehla a tkáň jako lineárně elastické prostředí.
S odkazem na obrázek 5b je jehla modelována jako dutý válec (také známý jako „kanyla“) vyrobený z nerezové oceli, což je standardní materiál pro lékařské jehly71.Konkrétně byl modelován s Youngovým modulem E = 205 GPa, Poissonovým poměrem ν = 0,28 a hustotou ρ = 7850 kg m −372,73.Geometricky je jehla charakterizována délkou L, vnitřním průměrem D (také nazývaným „vůle“) a tloušťkou stěny t.Kromě toho je špička jehly považována za nakloněnou pod úhlem α vzhledem k podélnému směru (z).Objem vody v podstatě odpovídá tvaru vnitřní oblasti jehly.V této předběžné analýze se předpokládalo, že jehla je zcela ponořena do oblasti tkáně (předpokládá se, že bude neomezeně prodloužena), modelovaná jako koule o poloměru rs, která během všech simulací zůstala konstantní na 85 mm.Detailněji dotváříme sférickou oblast dokonale přizpůsobenou vrstvou (PML), která alespoň snižuje nežádoucí vlny odražené od „pomyslných“ hranic.Potom jsme zvolili poloměr rs tak, abychom umístili hranici sférické domény dostatečně daleko od jehly, aby to neovlivnilo výpočetní řešení, a dostatečně malé, aby neovlivnilo výpočetní náklady simulace.
Harmonický podélný posun frekvence f a amplitudy A je aplikován na spodní hranici geometrie doteku;tato situace představuje vstupní podnět aplikovaný na simulovanou geometrii.Na zbývajících hranicích jehly (v kontaktu s tkání a vodou) se má za to, že přijatý model zahrnuje vztah mezi dvěma fyzikálními jevy, z nichž jeden souvisí se strukturální mechanikou (pro oblast jehly) a druhý do stavební mechaniky.(pro jehlicovou oblast), takže jsou kladeny odpovídající podmínky na akustiku (pro vodu a jehlicovou oblast)74.Zejména malé vibrace působící na sedlo jehly způsobují malé poruchy napětí;tedy za předpokladu, že se jehla chová jako elastické médium, lze vektor posunutí U odhadnout z rovnice elastodynamické rovnováhy (Navier)75.Strukturální kmitání jehly způsobuje změny tlaku vody v ní (v našem modelu považované za stacionární), v důsledku čehož se zvukové vlny šíří v podélném směru jehly, v podstatě se řídí Helmholtzovou rovnicí76.Konečně, za předpokladu, že nelineární efekty ve tkáních jsou zanedbatelné a že amplituda střižných vln je mnohem menší než amplituda tlakových vln, lze Helmholtzovu rovnici použít také k modelování šíření akustických vln v měkkých tkáních.Po této aproximaci je tkáň považována za kapalinu77 s hustotou 1000 kg/m3 a rychlostí zvuku 1540 m/s (bez ohledu na frekvenčně závislé tlumící efekty).Pro spojení těchto dvou fyzikálních polí je nutné zajistit kontinuitu normálního pohybu na rozhraní pevné látky a kapaliny, statickou rovnováhu mezi tlakem a napětím kolmo k hranici pevné látky a tečné napětí na rozhraní pevné látky. kapalina se musí rovnat nule.75.
V naší analýze zkoumáme šíření akustických vln podél jehly za stacionárních podmínek se zaměřením na vliv geometrie jehly na emisi vln uvnitř tkáně.Zejména jsme zkoumali vliv vnitřního průměru jehly D, délky L a úhlu úkosu α, přičemž tloušťka t byla ve všech studovaných případech udržována na hodnotě 500 µm.Tato hodnota t je blízká typické standardní tloušťce stěny 71 pro komerční jehly.
Bez ztráty obecnosti byla frekvence f harmonického posunutí aplikovaného na základnu jehly rovna 100 kHz a amplituda A byla 1 μm.Konkrétně byla frekvence nastavena na 100 kHz, což je v souladu s analytickými odhady uvedenými v části „Rozptylová analýza sférických nádorových hmot pro odhad ultrazvukových frekvencí závislých na růstu“, kde bylo zjištěno rezonanční chování nádorových hmot v frekvenční rozsah 50–400 kHz, přičemž největší rozptylová amplituda je soustředěna na nižších frekvencích kolem 100–200 kHz (viz obr. 2).
Prvním studovaným parametrem byl vnitřní průměr D jehly.Pro usnadnění je definována jako celočíselný zlomek délky akustické vlny v dutině jehly (tj. ve vodě λW = 1,5 mm).Jevy šíření vln v zařízeních charakterizovaných danou geometrií (například ve vlnovodu) totiž často závisí na charakteristické velikosti použité geometrie ve srovnání s vlnovou délkou šířící se vlny.Navíc jsme v prvním rozboru, abychom lépe zdůraznili vliv průměru D na šíření akustické vlny jehlou, uvažovali o plochém hrotu s nastavením úhlu α = 90°.Během této analýzy byla délka L jehly fixována na 70 mm.
Na Obr.6a ukazuje průměrnou intenzitu zvuku jako funkci parametru bezrozměrné stupnice SD, tj. D = λW/SD vyhodnocené v kouli o poloměru 10 mm se středem na odpovídající špičce jehly.Parametr měřítka SD se mění od 2 do 6, tj. uvažujeme hodnoty D v rozsahu od 7,5 mm do 2,5 mm (při f = 100 kHz).Řada také zahrnuje standardní hodnotu 71 pro lékařské jehly z nerezové oceli.Vnitřní průměr jehly podle očekávání ovlivňuje intenzitu zvuku vydávaného jehlou, přičemž maximální hodnota (1030 W/m2) odpovídá D = λW/3 (tj. D = 5 mm) a klesající trend s klesající průměr.Je třeba vzít v úvahu, že průměr D je geometrický parametr, který také ovlivňuje invazivitu zdravotnického prostředku, takže tento kritický aspekt nelze při výběru optimální hodnoty ignorovat.Přestože tedy pokles D nastává v důsledku nižšího přenosu akustické intenzity ve tkáních, pro následující studie platí, že průměr D = λW/5, tj. D = 3 mm (odpovídá standardu 11G71 při f = 100 kHz) , je považován za rozumný kompromis mezi rušivostí zařízení a přenosem intenzity zvuku (průměrně cca 450 W/m2).
Průměrná intenzita zvuku vydávaného špičkou jehly (uvažovanou plochou) v závislosti na vnitřním průměru jehly (a), délce (b) a úhlu úkosu α (c).Délka v (a, c) je 90 mm a průměr v (b, c) je 3 mm.
Dalším parametrem, který budeme analyzovat, je délka jehly L. Stejně jako v předchozí případové studii uvažujeme šikmý úhel α = 90° a délku měříme jako násobek vlnové délky ve vodě, tj. uvažujme L = SL λW .Parametr bezrozměrné stupnice SL se změní z 3 na 7, čímž se odhadne průměrná intenzita zvuku vydávaného špičkou jehly v rozsahu délek od 4,5 do 10,5 mm.Tento rozsah zahrnuje typické hodnoty pro komerční jehly.Výsledky jsou uvedeny na Obr.6b, znázorňující, že délka jehly L má velký vliv na přenos intenzity zvuku v tkáních.Konkrétně optimalizace tohoto parametru umožnila zlepšit přenos zhruba o řád.Ve skutečnosti v analyzovaném délkovém rozsahu průměrná intenzita zvuku nabývá místního maxima 3116 W/m2 při SL = 4 (tj. L = 60 mm) a druhá odpovídá SL = 6 (tj. L = 90 mm).
Po analýze vlivu průměru a délky jehly na šíření ultrazvuku ve cylindrické geometrii jsme se zaměřili na vliv úhlu úkosu na přenos intenzity zvuku v tkáních.Průměrná intenzita zvuku vycházejícího z hrotu vlákna byla vyhodnocena jako funkce úhlu α se změnou jeho hodnoty od 10° (ostrý hrot) do 90° (plochý hrot).V tomto případě byl poloměr integrační koule kolem uvažovaného hrotu jehly 20 mm, takže pro všechny hodnoty α byl hrot jehly zahrnut do objemu vypočteného z průměru.
Jak je znázorněno na Obr.6c, když je hrot naostřen, tj. když α klesá od 90°, intenzita přenášeného zvuku se zvyšuje a dosahuje maximální hodnoty asi 1,5 × 105 W/m2, což odpovídá α = 50°, tj. 2 je řádově vyšší v porovnání s plochým stavem.S dalším ostřením hrotu (tj. při α pod 50°) má intenzita zvuku tendenci klesat a dosahuje hodnot srovnatelných se zploštělým hrotem.Přestože jsme pro naše simulace uvažovali o širokém rozsahu úhlů úkosu, stojí za zvážení, že naostření hrotu je nezbytné pro usnadnění zavádění jehly do tkáně.Ve skutečnosti může menší úhel zkosení (asi 10°) snížit sílu 78 potřebnou k proniknutí tkání.
Kromě hodnoty intenzity zvuku přenášeného uvnitř tkáně ovlivňuje úhel zkosení také směr šíření vlny, jak je znázorněno na grafech hladiny akustického tlaku na obr. 7a (pro plochý hrot) a 3b (pro 10°). ).zkosený hrot), rovnoběžný Podélný směr se vyhodnocuje v rovině symetrie (yz, srov. obr. 5).V extrémech těchto dvou úvah je hladina akustického tlaku (označovaná jako 1 µPa) hlavně koncentrována v dutině jehly (tj. ve vodě) a vyzařována do tkáně.Podrobněji, v případě plochého hrotu (obr. 7a) je rozložení hladiny akustického tlaku vzhledem k podélnému směru dokonale symetrické a ve vodě vyplňující tělo lze rozlišit stojaté vlnění.Vlna je orientována podélně (osa z), amplituda dosahuje maximální hodnoty ve vodě (asi 240 dB) a příčně klesá, což vede k útlumu asi 20 dB ve vzdálenosti 10 mm od středu jehly.Jak se dalo očekávat, zavedení špičatého hrotu (obr. 7b) tuto symetrii narušuje a antinody stojatých vln se „vychylují“ podle hrotu jehly.Tato asymetrie zjevně ovlivňuje intenzitu záření hrotu jehly, jak bylo popsáno dříve (obr. 6c).Pro lepší pochopení tohoto aspektu byla akustická intenzita hodnocena podél linie řezu kolmé k podélnému směru jehly, která se nacházela v rovině symetrie jehly a byla umístěna ve vzdálenosti 10 mm od špičky jehly ( výsledky na obrázku 7c).Přesněji řečeno, distribuce intenzity zvuku hodnocené při šikmých úhlech 10°, 20° a 30° (modré, červené a zelené plné čáry) byly porovnány s distribucí blízko plochého konce (černé tečkované křivky).Distribuce intenzity spojená s jehlami s plochým hrotem se zdá být symetrická kolem středu jehly.Konkrétně ve středu nabývá hodnoty asi 1420 W/m2, přetečení asi 300 W/m2 ve vzdálenosti ~8 mm a poté klesá na hodnotu asi 170 W/m2 ve vzdálenosti ~30 mm. .Jakmile se špička stane špičatou, centrální lalok se rozdělí na více laloků různé intenzity.Přesněji, když a bylo 30°, mohly být v profilu měřeném ve vzdálenosti 1 mm od špičky jehly jasně rozlišeny tři okvětní lístky.Střední je téměř ve středu jehly a má odhadovanou hodnotu 1850 W/m2 a vyšší vpravo je asi 19 mm od středu a dosahuje 2625 W/m2.Při α = 20° jsou 2 hlavní laloky: jeden na −12 mm při 1785 W/m2 a jeden na 14 mm při 1524 W/m2.Když se hrot ostře a úhel dosáhne 10°, dosáhne se maxima 817 W/m2 při asi -20 mm a podél profilu jsou viditelné další tři laloky o něco menší intenzity.
Hladina akustického tlaku v rovině symetrie y–z jehly s plochým koncem (a) a úkosem 10° (b).(c) Rozložení akustické intenzity odhadnuté podél linie řezu kolmé k podélnému směru jehly, ve vzdálenosti 10 mm od špičky jehly a ležící v rovině symetrie yz.Délka L je 70 mm a průměr D je 3 mm.
Dohromady tyto výsledky ukazují, že lékařské jehly lze účinně použít k přenosu ultrazvuku o frekvenci 100 kHz do měkkých tkání.Intenzita vydávaného zvuku závisí na geometrii jehly a lze ji optimalizovat (s výhradou omezení daných invazivností koncového zařízení) až na hodnoty v rozsahu 1000 W/m2 (při 10 mm).aplikovaná na spodní část jehly 1. V případě mikrometrického offsetu je jehla považována za plně zasunutou do nekonečně vyčnívající měkké tkáně.Zejména úhel zkosení silně ovlivňuje intenzitu a směr šíření zvukových vln v tkáni, což vede především k ortogonalitě řezu hrotu jehly.
Pro podporu vývoje nových strategií léčby nádorů založených na použití neinvazivních lékařských technik bylo analyticky a výpočtově analyzováno šíření nízkofrekvenčního ultrazvuku v prostředí nádoru.Zejména v první části studie nám dočasné elastodynamické řešení umožnilo studovat rozptyl ultrazvukových vln ve sféroidech pevných nádorů známé velikosti a tuhosti za účelem studia frekvenční citlivosti hmoty.Poté byly zvoleny frekvence v řádu stovek kilohertzů a v numerické simulaci byla modelována lokální aplikace vibračního namáhání v prostředí nádoru pomocí lékařského jehlového pohonu studiem vlivu hlavních konstrukčních parametrů, které určují přenos akustického síla nástroje vůči životnímu prostředí.Výsledky ukazují, že lékařské jehly lze efektivně využít k ozařování tkání ultrazvukem a jeho intenzita úzce souvisí s geometrickým parametrem jehly, nazývaným pracovní akustická vlnová délka.Ve skutečnosti se intenzita ozáření tkání zvyšuje s rostoucím vnitřním průměrem jehly a dosahuje maxima, když je průměr trojnásobkem vlnové délky.Délka jehly také poskytuje určitý stupeň volnosti pro optimalizaci expozice.Druhý výsledek je skutečně maximalizován, když je délka jehly nastavena na určitý násobek provozní vlnové délky (konkrétně 4 a 6).Je zajímavé, že pro požadovaný frekvenční rozsah jsou optimalizované hodnoty průměru a délky blízké hodnotám běžně používaným pro standardní komerční jehly.Úhel úkosu, který určuje ostrost jehly, také ovlivňuje emisivitu, dosahuje vrcholu při asi 50° a poskytuje dobrý výkon při asi 10°, což se běžně používá u komerčních jehel..Výsledky simulace budou použity jako vodítko pro implementaci a optimalizaci nemocniční intrajehličkové diagnostické platformy, integraci diagnostického a terapeutického ultrazvuku s dalšími terapeutickými řešeními v zařízení a realizaci intervencí v oblasti precizní medicíny ve spolupráci.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. a Kopp MV Co je přesná medicína?Eur, zahraniční.Journal 50, 1700391 (2017).
Collins, FS a Varmus, H. Nové iniciativy v přesné medicíně.N. eng.J. Medicína.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK a Wang, MD.Biomedicínská zobrazovací informatika v éře přesné medicíny: Úspěchy, výzvy a příležitosti.Džem.lék.informovat.Odborný asistent.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Precizní onkologie: přehled.J. Clinical.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., a Salem, A. Zlepšení terapie glioblastomu (GBM) pomocí systému podávání založeného na nanočásticích.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G a von Daimling A. Glioblastom: patologie, molekulární mechanismy a markery.Acta Neuropathology.129(6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM a Berger, MS Současné a budoucí strategie pro léčbu gliomu.neurochirurgie.Ed.40, 1–14 (2017).